Eine weitere Herausforderung der EbM besteht in der zunehmenden Verbreitung komplexer Methoden. Die kritische Bewertung ist methodisch äußerst anspruchsvoll, es zeichnet sich jedoch ab, dass nicht in allen Fällen dadurch ein zuverlässiger Erkenntnisgewinn zu Nutzen und Schaden im Hinblick auf patientenrelevante Endpunkte entsteht. Wie diese Fragen auch im Zuge der frühen Nutzenbewertung ein Rolle spielen, zeigte Beate Wieseler, Leiterin des Ressorts Arzneimittelbewertung am Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).
Wieseler wies darauf hin, dass pharmazeutische Unternehmer in der Regel für die Erstellung des Dossiers einen strategischen Ansatz wählen. Das sei aus Sicht des Unternehmers natürlich verständlich, doch kritisierte Wieseler, dass dabei auch teilweise Methoden eingesetzt würden, die man mindestens als „Fischen“ nach positiven Daten, in manchen Fällen aber sogar als Manipulation der Datenbasis bezeichnen müsste. Anhand von drei Beispielen erläuterte Wieseler, wie das IQWiG neuere Methoden der Datenauswertung im Rahmen der frühen Nutzenbewertung beurteilt.
Indirekte Vergleiche sind immer dann nötig, wenn das neue Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht direkt in einer Studie „head to head“ untersucht werden. Allerdings müssen bestimmte Voraussetzungen erfüllt sein, um tatsächlich zu einer verlässlichen Aussage kommen zu können. Besonderes Augenmerk gilt dabei den eingesetzten statistischen Methoden. Wieseler konstatierte, dass ein naives Vorgehen nicht angemessen ist, sondern vielmehr eine entsprechende Adjustierung der Ergebnisse vorgenommen werden muss. Dann können indirekte Vergleiche eine sinnvolle Erweiterung des Methodenspektrums sein.
Die Basis für die frühe Nutzenbewertung bilden im Regelfall randomisierte kontrollierte Studien. Zunehmend werden in Dossiers aber auch nicht-randomisierte beziehungsweise nicht-kontrollierte Studien vorgelegt. In manchen Fällen besteht die Kontrolle auch in einem historischen Vergleich. Wie Wieseler ausführte, können solche Studien nur bei angemessener Durchführung für die frühe Nutzenbewertung herangezogen werden und wenn sich dramatische Effekte ergeben. Als Beispiel nannte Wieseler die Kombination der Hepatitis-C-Mittel Ledipasvir/Sofosbuvir, der das IQWiG einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen bei einer bestimmten Patientengruppe auf der Basis solcher Daten bescheinigt hatte. Fallen die Therapieeffekte dagegen nur moderat oder klein aus, ist das Verzerrungspotential nicht-randomisierter und/oder nicht-kontrollierter Studien nach Wieseler jedoch zu hoch, um einen zuverlässige Bewertung daraus ableiten zu können.
Bisher ungelöst ist die Frage, wie Daten aus Studien mit erlaubtem Behandlungswechsel am besten auszuwerten sind. Bei solchen Studien, die vor allem bei onkologischen Indikationen zum Einsatz kommen, dürfen die Patienten ab einem bestimmten Zeitpunkt frei wählen, ob sie weiter die Vergleichsbehandlung erhalten oder in die Prüfgruppe wechseln wollen. Wieseler wies darauf hin, dass dadurch die Randomisierung verletzt wird und deshalb Bias für alle Endpunkte entstehen kann. International wurden einige sehr komplexe Methoden zur Adjustierung der Ergebnisse entwickelt, doch können alle bisherigen Vorschläge die grundlegenden Probleme nicht in ausreichendem Maß lösen. Weil es derzeit nicht einzuschätzen ist, wie verlässlich mit solchen Studien ein Therapieeffekt bestimmt werden kann, riet Wieseler zur Zurückhaltung bei der Durchführung. Hinzu kommen auch ethische Bedenken: "Wir machen eine Studie mit schwerkranken Krebspatienten und haben danach keinen Erkenntnisgewinn".
Nach Wieseler trägt die frühe Nutzenbewertung erheblich dazu bei, dass relevante Informationen über Nutzen und Schaden einer Intervention für die Öffentlichkeit verfügbar werden. Zwar darf das IQWiG aus wettbewerbsrechtlichen Gründen nicht alle Daten veröffentlichen, die das Institut von den Herstellern erhält. Doch enthalten die Gutachten des IQWiG deutlich mehr Informationen zu Ergebnissen klinischer Studien als andere öffentlich verfügbare Dokumente (siehe dazu auch meinen Blog-Beitrag). Dazu trägt auch bei, dass die pharmazeutischen Unternehmen für bestimmte Subpopulationen zusätzlich Metaanalysen auf der Basis von individuellen Patientendaten in das Dossier einfügen. Wieseler wies darauf hin, dass eine solche Datentransparenz im europäischen Kontext einzigartig sei und im Zuge der europäischen Harmonisierung auch nicht verloren gehen dürfe. Derzeit beraten europaweit Zulassungsbehörden und HTA-Agenturen, wie zukünftig Studienprogramme aussehen sollten, die den Ansprüchen beider Institutionen genügen.
Wieseler wies darauf hin, dass pharmazeutische Unternehmer in der Regel für die Erstellung des Dossiers einen strategischen Ansatz wählen. Das sei aus Sicht des Unternehmers natürlich verständlich, doch kritisierte Wieseler, dass dabei auch teilweise Methoden eingesetzt würden, die man mindestens als „Fischen“ nach positiven Daten, in manchen Fällen aber sogar als Manipulation der Datenbasis bezeichnen müsste. Anhand von drei Beispielen erläuterte Wieseler, wie das IQWiG neuere Methoden der Datenauswertung im Rahmen der frühen Nutzenbewertung beurteilt.
Indirekte Vergleiche sind immer dann nötig, wenn das neue Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht direkt in einer Studie „head to head“ untersucht werden. Allerdings müssen bestimmte Voraussetzungen erfüllt sein, um tatsächlich zu einer verlässlichen Aussage kommen zu können. Besonderes Augenmerk gilt dabei den eingesetzten statistischen Methoden. Wieseler konstatierte, dass ein naives Vorgehen nicht angemessen ist, sondern vielmehr eine entsprechende Adjustierung der Ergebnisse vorgenommen werden muss. Dann können indirekte Vergleiche eine sinnvolle Erweiterung des Methodenspektrums sein.
Die Basis für die frühe Nutzenbewertung bilden im Regelfall randomisierte kontrollierte Studien. Zunehmend werden in Dossiers aber auch nicht-randomisierte beziehungsweise nicht-kontrollierte Studien vorgelegt. In manchen Fällen besteht die Kontrolle auch in einem historischen Vergleich. Wie Wieseler ausführte, können solche Studien nur bei angemessener Durchführung für die frühe Nutzenbewertung herangezogen werden und wenn sich dramatische Effekte ergeben. Als Beispiel nannte Wieseler die Kombination der Hepatitis-C-Mittel Ledipasvir/Sofosbuvir, der das IQWiG einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen bei einer bestimmten Patientengruppe auf der Basis solcher Daten bescheinigt hatte. Fallen die Therapieeffekte dagegen nur moderat oder klein aus, ist das Verzerrungspotential nicht-randomisierter und/oder nicht-kontrollierter Studien nach Wieseler jedoch zu hoch, um einen zuverlässige Bewertung daraus ableiten zu können.
Bisher ungelöst ist die Frage, wie Daten aus Studien mit erlaubtem Behandlungswechsel am besten auszuwerten sind. Bei solchen Studien, die vor allem bei onkologischen Indikationen zum Einsatz kommen, dürfen die Patienten ab einem bestimmten Zeitpunkt frei wählen, ob sie weiter die Vergleichsbehandlung erhalten oder in die Prüfgruppe wechseln wollen. Wieseler wies darauf hin, dass dadurch die Randomisierung verletzt wird und deshalb Bias für alle Endpunkte entstehen kann. International wurden einige sehr komplexe Methoden zur Adjustierung der Ergebnisse entwickelt, doch können alle bisherigen Vorschläge die grundlegenden Probleme nicht in ausreichendem Maß lösen. Weil es derzeit nicht einzuschätzen ist, wie verlässlich mit solchen Studien ein Therapieeffekt bestimmt werden kann, riet Wieseler zur Zurückhaltung bei der Durchführung. Hinzu kommen auch ethische Bedenken: "Wir machen eine Studie mit schwerkranken Krebspatienten und haben danach keinen Erkenntnisgewinn".
Nach Wieseler trägt die frühe Nutzenbewertung erheblich dazu bei, dass relevante Informationen über Nutzen und Schaden einer Intervention für die Öffentlichkeit verfügbar werden. Zwar darf das IQWiG aus wettbewerbsrechtlichen Gründen nicht alle Daten veröffentlichen, die das Institut von den Herstellern erhält. Doch enthalten die Gutachten des IQWiG deutlich mehr Informationen zu Ergebnissen klinischer Studien als andere öffentlich verfügbare Dokumente (siehe dazu auch meinen Blog-Beitrag). Dazu trägt auch bei, dass die pharmazeutischen Unternehmen für bestimmte Subpopulationen zusätzlich Metaanalysen auf der Basis von individuellen Patientendaten in das Dossier einfügen. Wieseler wies darauf hin, dass eine solche Datentransparenz im europäischen Kontext einzigartig sei und im Zuge der europäischen Harmonisierung auch nicht verloren gehen dürfe. Derzeit beraten europaweit Zulassungsbehörden und HTA-Agenturen, wie zukünftig Studienprogramme aussehen sollten, die den Ansprüchen beider Institutionen genügen.