Dr. Iris Hinneburg

Im GRADE-System kann die Qualität der Evidenz nicht nur herabgestuft werden. Es gibt auch Faktoren, durch die ein Heraufstufen möglich ist. Das ist besonders für Evidenz aus Beobachtungsstudien oder nicht-randomisierte Interventionsstudien relevant, die in der Regel als "niedrige Qualität" klassifiziert wird. Drei Faktoren können zum Heraufstufen der Qualität führen: Große Effekte Vorhandensein einer Dosis-Wirkungs-Beziehung (Anhaltspunkt für einen kausalen Zusammenhang zwischen der Intervention und dem Effekt) Alle plausiblen Confounder oder Bias-Arten erhöhen das Vertrauen in den geschätzten Effekt (würden also eher zu einer Unterschätzung als zu einer Überschätzung führen) Als großer Effekt (z.B. der Intervention) gilt ein relatives Risiko von 2-5 bzw. 0,5-0,2 ohne plausible Confounder. Dann kann die Qualität um eine Stufe heraufgestuft werden. Bei sehr großen Effekten (RR > 5 bzw. < 0,2) kann die Qualität um zwei Stufen heraufgestuft werden. Voraussetzung is...

Im Idealfall lassen sich Empfehlungen aus Studien ableiten, die zwei Interventionen in genau der richtigen Zielgruppe mit genau den richtigen Endpunkten vergleichen. Im richtigen Leben ist das leider nur selten der Fall. Deshalb gibt es im GRADE-System einen weiteren Faktor, der die Einschätzung der Qualität beeinflusst: Indirektheit. Indirektheit kann auf vier verschiedene Arten entstehen: Die untersuchte Population weicht von der relevanten Population ab (etwa Kinder vs. Erwachsene). Die untersuchte Intervention oder das Setting weichen von der relevanten Intervention ab (etwa fachärztliche oder hausärztliche Behandlung). Die Endpunkte weichen von den patientenrelevanten Zielgrößen ab (etwa bei Verwendung von Surrogatendpunkten. Die Interventionen werden in Studien nicht direkt miteinander verglichen, sondern es können nur indirekte Vergleiche (etwa Intervention A vs. Komparator und Intervention B vs. Komparator) erstellt werden. Die Verwender von GRADE müssen in solchen Fäl...

Im GRADE-System gibt es eine Reihe von Faktoren, die dazu führen können, dass die Qualität des Evidenzkörpers herabgestuft wird. Dazu gehört auch Inkonsistenz, also wenn die Ergebnisse der eingeschlossenen Studien deutlich voneinander abweichen. Nach der GRADE-Methodik bedeutet eine ausgeprägte Inkonsistenz (Heterogenität) des Evidenzkörpers, wenn Punktschätzer zwischen den Studien stark variieren,  die Konfidenzintervalle sich minimal oder gar nicht überlappen und bestimmte statistische Tests auf eine starke Heterogenität hindeuten. Dann sollte man natürlich nach möglichen Ursachen für die Heterogenität der Ergebnisse suchen. Das könnte etwa an den unterschiedlichen Studienpopulationen oder unterschiedlichen Endpunkten liegen, an Unterschieden in Dosierung oder Vergleichsintervention  oder dem Verzerrungspotential der jeweiligen Studien. Lässt sich keine Erklärung für die Heterogenität finden, sinkt das Vertrauen in den Effektschätzer. Bei bestimmten Fragestellungen mus...

In den letzten Folgen habe ich bereits einige mögliche Gründe vorgestellt, aus denen nach dem GRADE-Ansatz die Qualität der Evidenz herabgestuft werden kann: wenn ein hohes Risiko für einen Bias in den Studien vorliegt oder der Verdacht besteht, dass ein Publikationsbias vorliegen könnte. In der heutigen Folge geht es um einen weiteren qualitätsmindernden Aspekt: fehlende Präzision des Effektschätzers. Wie präzise der Behandlungseffekt aus den vorliegenden Studien geschätzt werden kann, wird mit Hilfe des Konfidenzintervalles (meist das 95%-Konfidenzintervall) beschrieben. Damit wird der Tatsache Rechnung getragen, dass die in einer Studie ermittelten Werte für den Behandlungseffekt zufällig vom wahren Wert abweichen können. Ein ausreichend enges Konfidenzintervall gilt im GRADE-Ansatz als Qualitätsparameter. Ein zu weites Konfidenzintervall ist besonders dann kritisch zu sehen, wenn sich unterschiedliche Entscheidungen ergeben würden, je nachdem ob die obere oder die untere Grenze d...

Im letzten Teil der Serie zu GRADE habe ich vorgestellt, dass das Risiko für Bias einen Grund darstellen kann, die Qualität der Evidenz herabzustufen. Ein weiterer Grund dafür kann sein, wenn ein hohes Risiko für einen Publikationsbias besteht. Der klassische Fall eines Publikationsbias tritt auf, wenn eine oder mehrere Studien negativ ausfallen und der Sponsor daraufhin beschließt, die Studien nicht zu veröffentlichen. Aber auch Varianten sind denkbar: Etwa dass eine Veröffentlichung schon intendiert ist, Zeitschriften aber nicht an negativen Ergebnissen interessiert sind. Oder dass solche negativen Ergebnisse in kleinen Journals veröffentlicht werden, die nicht in Englisch publizieren und nicht in den gängigen Datenbanken (etwa Medline) indiziert sind. Alle diese Faktoren bergen das Risiko, dass besonders negative Ergebnisse nicht adäquat in systematischen Übersichtsarbeiten oder Leitlinien abgebildet werden. Jedoch ist auch der umgekehrte Fall denkbar, dass besonders positive Er...

Ein wichtiger Grund, aus dem die Qualität eines Evidenzkörpers herabgestuft werden kann, ist ein Risiko für systematische Verzerrungen (Bias). Welche Faktoren das genau sein können, hängt auch vom Studientyp ab. Bei randomisierten kontrollierten Studien sind es die bekannten Klassiker: eine fehlende Geheimhaltung der Behandlungsfolge, eine fehlende Verblindung, das unvollständige Erfassen von Patienten und Endpunkten (bzw. keine ITT-Analyse) und das selektive Berichten von Endpunkten (also nur denen, die positiv für die Intervention ausfallen). Bei der Qualitätsbeurteilung sollte man aber beispielsweise auch darauf achten, dass Studien nicht vorzeitig wegen eines (vermeintlichen) Vorteils abgebrochen wurden oder dass keine nicht-validierten Instrumente für die Messung von Endpunkten verwendet werden. Bei Beobachtungsstudien gibt sich jedoch andere problematische Konstellationen. Kritisch kann etwa die Auswahl der Kontrollgruppe sein, fehlerhafte Messungen von Exposition oder Endpun...

Bei der Beurteilung der Qualität spielt die Frage eine wesentliche Rolle: „Wie groß ist das Ausmaß des Vertrauens, dass die Effektschätzer adäquat sind, um eine bestimmte Entscheidung oder Empfehlung zu unterstützen?“ Dabei müssen verschiedene Faktoren berücksichtigt werden, etwa auch mögliche Risiken der Therapie. Deshalb geht der Qualitätsbegriff im GRADE-System auch über den Begriff „interne Validität“ hinaus. So können Studien zwar eine hohe interne Validität für einen bestimmten Endpunkt aufweisen, doch kann der Wert für eine Empfehlung gering sein, wenn etwa die Intervention nicht in ausreichendem Maß zur Verfügung steht oder für die Routineanwendung in einem Gesundheitssystem nicht finanzierbar ist. Deshalb führt eine hohe Qualität auch nicht zwangsläufig zu einer starken Empfehlung. Das GRADE-System kennt vier Qualitätsstufen: hoch moderat niedrig sehr niedrig Vom Ansatz her starten randomisierte kontrollierte Studien mit der Qualitätsstufe „hoch“, Beobac...

Wie geht man bei GRADE eigentlich praktisch vor? Heute gibt es einen kleinen Überblick über den GRADE-Prozess. Das ganze startet - wie immer in der evidenzbasierten Medizin - mit der Formulierung einer Fragestellung. Dafür wird in der Regel das PICO -Schema verwendet. Die GRADE Working Group weist darauf hin, dass es in der Regel sinnvoll ist, auch das Setting (ambulante Behandlung, Krankenhaus, Entwicklungsland o.ä.) zu berücksichtigen. Im Hinblick auf die Patienten kann es auch hilfreich sein, Menschen mit hohem und niedrigem Risiko zu unterscheiden. Bei der Wahl der Endpunkte müssen natürlich die patientenrelevanten Outcomes berücksichtigt werden. Was tun, wenn es davon aber ziemlich viele gibt? Dann ist eine Gewichtung notwendig. Bei GRADE wird üblicherweise unterschieden: Ist der Endpunkt kritisch für die Therapieentscheidung? Das betrifft etwa die Mortalität oder andere harte Endpunkte wie einen Herzinfarkt. Dann gibt es noch klinisch wichtige Endpunkte, die aber für die Ther...

Die Evidenz zu suchen und zu finden, ist manchmal nicht der schwierigste Schritt. In der Praxis ist häufig die Frage viel kniffliger: Wie komme ich damit eigentlich zu einer Entscheidung? Mit diesem Problem sind etwa die Autoren von Leitlinien konfrontiert. In Folge wurden viele verschiedene Ansätze entwickelt, um Evidenz zu bewerten und daraus Empfehlungen abzuleiten. Diese Methoden haben verschiedene Vor- und Nachteile. Zu einem der größten Nachteile zählt die große Vielzahl an Ansätzen, die zu unterschiedlichen Kennzeichnungen von Empfehlungen führen. Aus diesem Grund wurde das GRADE-System entwickelt. GRADE steht für Grades of Recommendations, Assessment and Evaluation und soll einen einheitlichen, transparenten und strukturierten Prozess für die Entwicklung von Empfehlungen gewährleisten. GRADE wurde von der GRADE Working Group entwickelt und 2004 erstmals vorgestellt. Eine wichtige Grundlage von GRADE besteht darin, dass die Bewertung der Qualität der Evidenz und die Angabe der...